Oncologie samenvatting - Oncologie samenva琀񐀀ng HC 2 - Studeersnel (2023)

Oncologie samenva琀񐀀ng

• HC 2 Hallmarks..................................................................................................................................................... Inhoudsopgave

  • De 10 hallmarks van kanker.............................................................................................................................

• WC 1...................................................................................................................................................................

• OW 1 darmkanker..............................................................................................................................................

  • Darmkanker...................................................................................................................................................
  • Risicofactoren................................................................................................................................................
  • Stadia.............................................................................................................................................................
  • Symptomen...................................................................................................................................................
  • Diagnose........................................................................................................................................................
  • Preven琀椀e........................................................................................................................................................
  • Levensverwach琀椀ng........................................................................................................................................
  • Inciden琀椀e.......................................................................................................................................................

• OW 2 borstkanker..............................................................................................................................................

  • Borstkanker....................................................................................................................................................
  • Risicofactoren/Mogelijke oorzaken...............................................................................................................
  • Symptomen...................................................................................................................................................
  • Preven琀椀e........................................................................................................................................................
  • Levensverwach琀椀ng........................................................................................................................................
  • Inciden琀椀e.......................................................................................................................................................

• HC 3 genoominstabiliteit....................................................................................................................................

• HC 4 klassieke oncoly琀椀ca...................................................................................................................................

• OW 3 huidkanker................................................................................................................................................

  • Huidkanker.....................................................................................................................................................
  • Inciden琀椀e.......................................................................................................................................................
  • Risicofactoren................................................................................................................................................
  • Preven琀椀e........................................................................................................................................................

• HC 5 tumoren en het immuunsysteem...............................................................................................................

• HC 6 invasie en metastase.................................................................................................................................

• OW 4 eierstokkanker..........................................................................................................................................

• HC 7 geavanceerde toedieningsvormen............................................................................................................

• HC 8 immunotherapie bij kanker.......................................................................................................................

• WC 3 nanomedicijnen en advanced therapies...................................................................................................

• OW 5 inzicht in therapeu琀椀sche variabiliteit (casus longkanker)........................................................................

• HC 9 moleculaire diagnos琀椀ek bij kanker............................................................................................................

  See Also

  DNA Polymerase: What is it & What Does it Do? | Genetics DigestGenetikzusammenfassung mit Prüfungsfragen

• HC 10 nieuwe oncoly琀椀ca....................................................................................................................................

• WC 4 farmacokine琀椀ek van docetaxel.................................................................................................................

• HC 11 onco-apotheker.......................................................................................................................................

• HC 12 epidemiologie..........................................................................................................................................

• OW 6 journal club (enzalutamide bij prostaatkanker).......................................................................................

• Omgeving (carcinogenen)

Inciden琀椀e kanker: huidkanker, borstkanker, longkanker, prostaatkanker, darmkankerMortaliteit kanker: longkanker bovenaan.

Van benign naar maligant: - Groeisnelheid - Metastasering (uitzaaien) - Lokale invasie (inkapseling) - De mate van di昀昀eren琀椀a琀椀e (lijken de tumorcellen nog op de cellen waarop ze zijn ontstaan).

Stappen in metastase: 1. Primaire tumor vormt 2. Lokale invasie en angiogenese 3. Tumor gaat in bloedvaten 4. Overleven in de circula琀椀e 5. Vertragen in een orgaan 6. Uit het bloedvat gaan 7. Tumorcel in een andere omgeving: micrometastase 8. Groei tot grote metastase

Behandelplan protocol volgen van de primaire tumor  1,5/2% van de gevallen is dit nietbekend: oorspronkelijke cel weggehaald door het immuunsysteem  generiek behandelplan lage overlevingskans.

Type borstkanker: - Invasieve ductaal carcinoom. Meest voorkomend. In de ep琀椀heelcellen van de melkgangen, invasief. - Invasieve lobulaire carcinoom. In de melkklier. - Ductal carcinoom in situ (DCIS). In situ is een tussenvorm. Hierbij zijn de tumorcellen nog alleen aanwezig in de melkgangen  voorloper van het invasieve lobulaire carcinoom

Biomarkers bij borstkanker: - PR+ en ER+. Deze zijn hormoonposi琀椀ef - Her2+. Hier is een over expressie van een groeifactorreceptor. - Tripel nega琀椀ef

Heterogeniteit inter-pa琀椀ent (elke pa琀椀ent is anders) maar ook intra-pa琀椀ent (elke tumor isanders)

Clonal theorie: het proces waarbij verschillende tumorcellen verschillende muta琀椀es hebbenwat een enorm voordeel oplevert, waardoor dit hard gaat groeien. Hoerdoor heb jetumrocellen die vele kenmerken delen en ook veel verschillen hebben.

Tumor micro-environment: bijvoorbeeld immuuncellen die proteases uitscheiden, waardoordeze van alles kapot knippen waardoor de invasie in het weefsel makkelijker gaat. Dezetumor-omgeving draagt bij aan de tumor heterogeniteit.

Normaal: balans tussen prolifera琀椀e, di昀昀eren琀椀a琀椀e en apoptose  aantal cellen in het weefselblij昀琀 gelijk. Proto-oncogenen en tumor supressorgenen zorgen voor deze balans. - Proto-oncogenen: coderen voor eiwi琀琀en die celgroei s琀椀muleren  prolifera琀椀e en overleving - Tumor-supressorgenen: inhbi琀椀e van celprolifera琀椀e en celdeling en s琀椀muleren van apoptose en repair mechanismes  minder celgroeiTumorcelen kunnen ongecontroleerd blijven delen:

• Proto-oncogenen worden oncogenen  overac琀椀ef
• Tumor-suppressorgenen  inac琀椀va琀椀e

Oncogenen kunnen voorkomen op het extrachromosomale DNA  kleine cirkeltjes DNA inde kern  kan terecht komen in circulaire DNA in een kankercel  kankercellen verdelenniet gelijk het DNA over dochtercellen  overexpressie van sommige eiwi琀琀en  draagt bijaan tumorheterogeniteit.

De 10 hallmarks van kanker.............................................................................................................................

De eerste versie kwam in 2000, met 6 hallmarkt. In 2011 kwamen er 4 bij (2 emerginghallmarks en 2 enabling hallmarks  eigenschap dat er voor zorgt dat er ander hallmarksverkregen worden):Stelt dat het verwerven van bepaalde factoren essen琀椀eel is voor carcinogenese. - Groeisignaal autonomie o Kankercellen zijn niet a昀栀ankelijk van normale groeifactor signalen (normale cellen wel) o Verworven muta琀椀es  kortsluiten groeifactorroutes die leiden tot ongereguleerde groei - Onderdrukken van het groeiremmende signalen o Kankercellen reageren niet op de groeiremmende signalen (normale cellen wel  homeostase behouden) o Verworven muta琀椀es of genuitschakeling  interfereren met het inhibi琀椀epathway - Vermijden van immuunvernie琀椀ging (opkomend kenmerk/emerging hallmark) o Het immuunsysteem kan kankercellen herkennen en elimineren o Succesvolle kankercellen  cellen die het immuunrespons niet s琀椀muleren of verstoren het immuunsystem om immuunvernie琀椀ging te voorkomen - Onbeperkt blijven delen o Normale cellen hebben een autonoom telapparaat om het aantal celverdubbelingen te de昀椀niëren, waarna ze verouderen. Dit telapparaat is het verkorten van de chromosomale eindes: telomeren, dat optreed 琀椀jdens elke ronde van DNA-replica琀椀e o Kankercellen behouden de lengte van hun telomeren o Veranderde regula琀椀e van de telomeeronderhoud resulteert in een onbeperkt repli昀椀ca琀椀e - Tumorbevorderende ontsteking (een mogelijk kenmerk/enabling hallmarks) o Vrijwel alle tumoren beva琀琀en in昀氀ammatoire immuuncellen o Ontsteking in een immuunrespons die het vermogen hee昀琀 om kenmerken van kanker te verwerven kan vergemakkelijken. Ontstekingscellen kunnen

bijvoorbeeld zorgen voor groeifactoren en enzymen die angiogenese eninvasie bevordereno Onstekingscellen kunnen zuurstofsoorten afgeven die mutageen zijn

• Invasie en metastaseo Normale cellen behouden hun loca琀椀e in het lichaam en migreren over hetalgemeen nieto De verplaatsing van kankercellen naar andere delen van het lichaam is eenbelangrijke doodsoorzaak door kankero Verandering van het genoom kunnen de ac琀椀viteit en/of niveaus van enzymendie betrokken zijn bij de invasie, of moleculen die betrokken zijn bij cel-cel ofcellualire-extracellualire adhese beinvloeden
• Angiogeneseo Normale cellen zijn a昀栀aneklijk van bloedvaten om zuurstof envoedingssto昀昀en te leveren, maar de vasculaire architectuur is bij volwassenenmin of meer constanto Kankercellen induceren angiogenese, de groei van nieuwe bloedvaten, nodigvoor het overleven en uitbreiden van de tumoro Het veranderen van de balans tussen angiogene inductoren en remmers kande angiogenese schadelaar ac琀椀veren
• Instabiliteit en muta琀椀e van het genoom (een mogelijk kenmerk/enabling hallmarks)o Het verkrijgen van de belangrijkste kenmerken van kanker hangt meestal afvan genomsiche veranderingen waaronder: muta琀椀es, epigene琀椀scheherprogrammering en fysieke veranderingen aan chromosomeno Defecte DNA-herstelroutes kunnen bijdragen aan genomische instabiliteit
• Onderduiding van celdoodo Normale cellen worden verwijderd door apoptose, vaak als reac琀椀e op DNA-schadeo Kankercellen ontwijken apopto琀椀sche signalen
• Herprogrammering van energiemetabolisme (opkomend kenmerk/ emerginghallmark)o Ongecontroleerde celdeling vereist een toename van brandstof enbiosynthe琀椀sche voorlopers die worden verkregen door hetenergiemetabolisme aan te passeno In tegenstelling tot normale cellen, voeren kankercellen glycolyse ut, zelfs inafwezigheid van zuurstof. Glycolyse-tussenproducten kunnen worden gebruiktin biosynthe琀椀sche routes.

Een tumorcel hee昀琀 behoefde aan veel energie, want hij deelt erg snel. Hetglucosemetabolisme is in een tumorcel anders. In normaal weefsel wordt glucose omgezetvia de oxida琀椀eve fosforylering. Dan krijg je ongeveer 36 mol ATP per mol glucose. Als je geenzuurstof hebt, dan ga je een andere route in waarbij glucose omgezet wordt in lactaat. Ditgaat niet zo e昀케cient, want dit levert 2 mol ATP op. In tumorweefsel zie je dat er, ongeacht ofer veel of weinig zuurstof aanwezig is, wordt er al琀椀jd voor de lactaatroute gekozen. Dit noemje aerobe glycolyse. Dit levert ongeveer 4 mol ATP op. Dit wordt ook wel het Warrburg e昀昀ectgenoemd. Omdat dit niet zo e昀케cient is, neemt de tumorcel heel veel glucose naar binnen.

Wat is het e昀昀ect van de warburg e昀昀ect? onderbouwde ideeen over: - Biosynthese: Door de route volgen kunnen deze tussen producten goed gebruikt worden in routes die leiden tot de synthese van nucleinezuren, aminozuren, lipiden. Dit hee昀琀 de cel nodig die steeds deelt. Dit is dus een voordeel voor de tumorcel. - Rapid ATP synthese: Deze route is niet zo e昀케ciënt, maar wel erg snel. Ne琀琀o levert dit dan wel meer energie. - Tumor microenvironment: Het lactaat dat wordt uitgescheiden wordt, maakt de micro-omgeving zuurder. Dit zure milieu dat zorgt voor wat a昀戀raak waardoor de tumor makkelijker het weefsel binnen kan dringen. Ook kunnen de immuun cellen geremd worden door het zure milieu. Ook om de compe琀椀琀椀e van glucose met de immuun cellen

De verhoogde glucose kan ook gebruikt worden voor de diagnos琀椀ek  PET-scan.

WC 1Slechts 2% van het genoom codeert voor eiwi琀琀en.

NcRNA’s: niet-coderende RNA’s  RNA moleculen die niet coderen voor eiwi琀琀en. Kunnenbelangrijk zijn voor de diagnose en prognose van kankerIncRNA's: lange niet-coderende RNA’s  endogene RNA's die langer zijn dan 200 nucleo琀椀denen die geen open leeskader hebben  zijn gepolyadenyleerd en kunnen splicingvarianten

produceren  spelen een rol bij transcrip琀椀onele regula琀椀e, chroma琀椀nemodi昀椀cateis enregula琀椀e van telomerasemiRNA's : MicroRNA's  kleine, niet-eiwit-coderende RNA's (18-25 nucleo琀椀den lang) die deexpressie van mRNA's reguleren  elk miRNA kan mogelijk honderden gentargetspos琀琀ranscrip琀椀oneel onderdrukken. Mi-RNA is gedereguleerd bij kanker

DNA-polymerasen werkt alleen in een 5'-3'-rich琀椀ng: - De leidende streng --> replica琀椀e verloopt op een con琀椀nue manier van het 5'- naar het 3'- uiteinde. - De achterblijvende streng --> replica琀椀e vindt op een discon琀椀nue manier plaats door de 5'-3'- synthese van korte Okazaki-fragmenten --> na het verwijderen van de RNA- primers en het opvullen van de gaten, worden deze fragmenten aan elkaar geligeerd door het enzym DNAligase om vormen één con琀椀nue streng --> de eis van DNA- polymerase voor een RNA-primer en de daaropvolgende verwijdering van deze primer zorgt ervoor dat de strengen aan de uiterste chromosomale uiteinden 琀椀jdens elke replica琀椀eronde korter worden.

Ac琀椀vator eiwi琀琀en binden aan de enhancer stukjes op DNA. Dit triggert DNA buiging. Wat deac琀椀vatoren dichter bij de promotor brengt. De ac琀椀vatoren binden dan aan de midiator.General transcrip琀椀e factoren binden aan de TATA-box en promotor. Hierdoor kan RNA-polymerase II binden aan de DNA streng. Dit complex heet transcrip琀椀on inita琀椀on complex.Dit leidt tot RNA-synthese.

DNA bestaat uit twee losse strengen die samen een alfa helix vormen. DNA wordt daarnagewikkeld om histonen. 8 histonen samen worden nucleosomen genoemd. Dit wordtopgerold tot een chorma琀椀ne.

Serine, Tyrosine en threonine zijn de enige aminozuren die gefosfolyseerd kunnen worden H+ afstaan van de alcoholgroep waar een fosfaatgroep aan kan.

G0: de rus琀昀ase. Bijna alle cellen in het lichaam zi琀琀en in deze fase.G1: replica琀椀e van DNAS: DNA-replica琀椀eG2: alle enzymen die nodig zijn voor celdeling worden gemaaktMitose: verdubbelen van de celP53 en RB zijn betrokken bij de checkpoints  muta琀椀e  vermenigvuldigen van de celterwijl er een fout in het DNA zit  kanker

Histonkern is een octomeer van histonen die twee kopieën van histonen H2A, H2B, H3 en Hbeva琀琀en. Elke histon bevat domeinen voor histon-histon en histon-DNA-interac琀椀es, enNFLterminale lysinerich en COOH-terminale "staart"-domeinen die post-transla琀椀oneelkunnen worden gemodi昀椀ceerd

Histon modi昀椀ca琀椀es: epigene琀椀sche factoren die ervoor kunnen zorgen dat de histonen los vanelkaar komen te zi琀琀en  het DNA makkelijk gelezen. - Methylering  toevoeging van methylgroep op de 5 posi琀椀e van cytosine  DNA onbereikbaar voor transcrip琀椀efactoren (3-4% van alle cytosines). Het wordt voornamleijk aangetro昀昀en in repe琀椀琀椀eve sequen琀椀es en in de CpG-eilanden die worden gevonden in de promotorgebied van de onderdrukte genen. o DNA methyltransferase (DNMT)  bemiddelen de covalente teovoeging van een methylgroep van de methyldrager  nucleo琀椀de cytosine gemethyleerd  gemethyleerde cytosineresiduen hebben de neiging om spontaan te deamineren  cytosine verandert in thymine  dit kan de verhoogde muta琀椀esnelheid verklaren die wordt waargenomen op gemethyleerde CpG- eilanden. o Kankercellen kunnen 20-60% minder methylering hebben: hypomethylering. Vindt tegelijker琀椀jd plaats met de hypermethylering van speci昀椀eke genpromotors. o Geneesmiddelen die DNA-methyla琀椀e blokkeren  voorspeld dat ze an琀椀- tumore昀昀ecten vertonen, aangezien inac琀椀vering van tumorsuppressorgenen door methylering een belangrijk mechanisme kan zijn bij carcinogenese - Acetylering o HAT: acetyleert histoneiwi琀琀en  neutraliseerd de posi琀椀eve lading op lysineresiduen en ontspant de chroma琀椀devouwing  de binding van DNA met histonen verzwakt  DNA meer toegankelijk voor transcrip琀椀e  transcrip琀椀esnelheid verhoogd. Gen dat codeert voor HAT: EP o Histon-deacetylase (HDAC)  deacetyleert histoneiwi琀琀en  herstelt de posi琀椀eve lading aan lysineresten van de histonstaart  de binding van DNA met histonen versterkt  het DNA wordt minder toegankelijk voor transcrip琀椀e  transcrip琀椀esnelheid wordt verlaagd. o Verandering van HAT- of HDAC-ac琀椀viteit is waargenomen bij verschillend ekankers - Forforylering o Fosfotases zijn belangrijke tumorsuppresors

Telomeren: - Zorgen ervoor dat DNA replica琀椀e aan zijn einde komt - Beschermen de uiteinden van chromosomen tegen vertering door nucleaire enzymen - Hebben ‘highly repeated DNA sequences’ : 5'-TTAGGG-3' - Humane chromosomen hebben tussen de 100 en 1500 kopieën van deze sequen琀椀e - Wanneer de chromosomen een drempellengte bereiken  cellen in stabiele en onomkeerbare staat van groeis琀椀lstant: cellulaire senscen琀椀e - Telomeerverkor琀椀ng versneld door oxida琀椀eve stress

Telomerase - Een speciale DNA polymerase: telomerase recerse transcriptase - Kan kopieen van de 5'-TTAGGG-3' aan het eind van een chromosoom toevoegen.

Om het signaal van een groeifactor buiten de cel naar binnen de cel in de nucleus te krijgenen daar genexpressie te reguleren vergt dit een paar stappen: - Binding van de groeifactor aan de receptor Binding van EGF aan EGFR - Receptor dimerisa琀椀e Twee EGFR monomeren vormen een dimeer: Binding van EGF zorgt voor conforma琀椀onele verandering die een extracellualire receptor dimeria琀椀e domein onthult. Dit faciliteeert de binding aan een vergelijkbaar domein in een ander EGF- gebonden receptor monomeer, wat resulteert in een receptor dimeer. Het kan ook heterodimerne vormen met andere leden van de ErbB. - Auto-fosforyla琀椀e De conforma琀椀everandering verstroot ook de intranoleculaire auto-inhibitoire interac琀椀es wat leidt tot kinase ac琀椀viteit: Vormverandering van de receptor gee昀琀 toegang tot ATP en substraat van de kataly琀椀sche kinase domein. De ene receptor forsforyleerd de ander receptor. De intermoleculaire autofosforyla琀椀e op het cytoplasma琀椀sche domein van de receptoren vindt plaats op verschillende tyrosine residuen en is cruciaal voor het verkrijgen van cytoplasma琀椀sche substraat eiwi琀琀en die het signaal passeren van de receptor naar de signaal transducers. Een signaal van buiten de cel wordt getransduceerd in de cel. - Ac琀椀va琀椀e van intracellulaire transducers (RAS) RAS-eiwi琀琀en zijn een centraal punt voor de integra琀椀e van groeifactor signaal vanuit het membraan via signalerende pathways tot aan het cytoplasma in de nucleus. N-, H-, en K-RAS zijn drie leden van de familie. Dit zijn GTP-bindende eiwi琀琀en, wanneer ze aan GTP binden worden ze ac琀椀ef en aan GDP worden ze inac琀椀ef - Een cascade van serine/threonine kinases: Raf, MAPK Raf-ac琀椀va琀椀e: RAS-GTP bindt en draagt bij aan de ac琀椀va琀椀e van serine-threonine kinase: Raf. Het verkrijgen van Raf in cel membraan is nodig voor de ac琀椀va琀椀e door RAS-GTP. Ac琀椀va琀椀e bevat ook een Raf-auto-inhibitoir mechanisme. Geac琀椀veerde Raf is

een signaaltransducer wat het signaal verder draagt vanaf de membraan. Als eenkinase, fosforyleerd het mitogengeac琀椀veerde eiwit kinases (MAPKK; MEK) MAPkinase: de geac琀椀veerde MAPKKs, tyrosine en serine-threonine kinases, gaan demitogen-geac琀椀veerde eiwit kinases (MAPKs/ERKs) fosforyleren. De MAPKs zijn eenfamilie van serine/threonine knases die een cytoplasma琀椀sche link hebben tussengeac琀椀veerd RAS op het plasmamembraan en regula琀椀e van genexpressie, alsgeac琀椀veerde MAPKs de nucleus binnen gaan. De ac琀椀viteit van veeltranscrip琀椀efactoren wordt gereguleerd door fosforyla琀椀e en daardoor kunnen MAPKsde ac琀椀viteit van transcrip琀椀efactoren beïnvloeden.

• Regula琀椀e van transcrip琀椀efactoren voor genexpressieDe complete pathway wordt onderverdeeld in twee delen: eerdere stappen van depathway vinden plaats in de celmembraan en latere stappen van de EGF pathwaysvinden plaats buiten de celmembraan.EGFR zet aan tot meerdere routes: PIP3, JAK/STAT en MAP route. Hierboven zag je deversimpelde weergave, maar heel veel dingen beinvloeden elkeaar.EGFR-signaaltransduc琀椀eroutes zijn (via ac琀椀vering RAS) betrokken bij de controle van deoverleving en de progressie van de levenscyclus van de cel, angiogenese, migra琀椀e encellulaire invasie/metastasering.ERK = MAPK

DarmkankerRisicofactoren - > 55 jaar - Voeding (vet, rood of bewerkt vlees, weinig vezels) - Ongezonde levenss琀椀jl, Roken, alcohol, weinig beweging - Erfelijkheid o Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP of AFAP): muta琀椀e van het gen voor ACP o MutYH geassocieerde polyposis (MAP) o Lynch-syndroom (HNPCC-Lynch): meest voorkomend (4% van de darmkankergevallen). Veroorzaakt door een muta琀椀e van 1 van de DNA- mismatch repair genen (tumorsupressorgenen, dus nog een defect nodig naast erfelijkheid): MLH1-, MSH2-, MSH6- en PMS2-gen - Poliepen of darmkanker gehad - Chronische ontsteking dikke darm (IBD)

Stadia - I: De tumor alleen nog in het slijmvlies of de binnenste laag spierweefsel van de darm. - II: De tumor is door de spierlaag van de darmwand gegroeid en eventueel ook in het weefsel eromheen. - III: Er zijn uitzaaiingen in de lymfeklieren in de buurt van de tumor. - IV: De tumor is uitgezaaid naar de lymfeklieren elders in het lichaam, of naar andere organen, zoals de lever en de longen.

CIMP (CpG island methylator phenotype): epigene琀椀sche afwijking met veel methylering. Hetkan zijn dat de tumorsuppressorgenen gemethyleerd zijn waardoor ze silenced. Vooralhypermethylering op promotors van tumorsupressorgenen. Je ziet het vaak samen met MSI.

SCNA (soma琀椀c copy number altera琀椀ons): Copy number is het aantal kopietjes van het DNAfragment. Hier zie je of je meer of minder kopietjes van een bepaald DNA fragmenttegenkomt. Als een fragment vaker voorkomt waar een protooncogen te vinden is, is de kansgroter dan je kanker krijgt. Er zijn dus heel veel muta琀椀es in deze tumoren. Een oorzaakhiervoor zou kunnen zijn een verminderde DNA repair.Dit is het gevolg van het verlies van APC.

MSI (microsatellite instability): toestand van gene琀椀sche hypermutabiliteit (aanleg voormuta琀椀e). Dit is het gevolg van een verstoorde DNA-mismatch-repara琀椀e (MMR).Soma琀椀sche of verworven muta琀椀es zijn niet-erfelijke muta琀椀es die spontaan kunnen ontstaanin soma琀椀sche cellen als gevolg van fouten in DNA-replica琀椀e of door blootstelling aanmutagene agen琀椀a zoals UV-straling of bepaalde chemicaliën, en de veranderingen die hetgevolg zijn van deze muta琀椀es kunnen leiden tot cellulaire transforma琀椀e.Deze vorm past niet in het volgelgram. (MSH6, hangt samen met MMR)MSI leidt vaak tot CMS1 subtype, waarbij je het vaakste een BRAF muta琀椀e ziet.

CIN (chromosomal instability): muta琀椀es in APC en andere genen die de Wnt pathwayac琀椀veren (KRAS)  de juiste oorzaak van chromosomale instabiliteit is niet bekend, maar eris gesuggereerd dat het een gevolg is van afwijkingen in het mito琀椀sche controlepunt,centrosoomaantal en -func琀椀e, telomeerfunc琀椀e, DNA-beschadigingsreac琀椀e of verlies vanheterozygositeit. Heel het chromosoom is instabiel, dit houdt in dat delen van eenchromosoom, of een heel chromosoom dubbel, of helemaal niet aanwezig is. Dit wordtveroorzaakt door het niet gelijk verdelen van chromosomen 琀椀jdens mitose.

Van boven naar onder: percentage dat voorkome, genomsiche en gene琀椀sche veranderingen,speci昀椀eke muta琀椀es, overig.CIMP, CpG-eilandmethylator-fenotype; MSI, microsatelliet instabiliteit; SCNA, wijzigingen inhet aantal soma琀椀sche kopieën

CMS = colorectal cancer molecular subtypesCMS1: immunogeen en hypermuta琀椀e, lage prevalen琀椀e van SCNA’s. Minste vaak terugvalmaar als het gebeurd dan wel minste overleving. Lynch-genen  DNA-mismatch repair hoge muta琀椀e count; hypermethyla琀椀e van promotor van dna-mismatch repair genen hoogimmunogeen (T-cellen = adap琀椀ef); doordat immuuncellen ‘lichaamsvreemde’ cellenherkennen en door de muta琀椀es worden deze cellen an琀椀genen. Worden daardoor dus goedbehandeld met immuuntherapie.CMS2: in epitheel, tumoren zijn geac琀椀veerd door WNT-B-catenine pathway en hebben dehoogste overleving. Hangen samen met muta琀椀e in APCCMS3: in epitheel, metabole kanker fenotype. Hangen samen met muta琀椀e in APCCMS4: mesenchymal, slechtste overleving en hebben sterke genkenmerken, stromale invasie.Vaker terugval. veel copy-numbers verlies van APC gekoppeld aan CIN. Dit type hee昀琀heel veel andere cellen dan tumorcellen: 昀椀rboblasten, immuuncellen, bloedvaten,lymfevaten  slechtste overleving, erg aggresief, verspreid zich snel, latere ontdekking dooraggresiviteit.Immuuntolerant (aangeboren) doordat je minder muta琀椀es hebt en daardoor minderimmunogeen maar wel ontstekingsreac琀椀es maar deze zijn niet goed te verklaren.

De hallmarks zijn heel goed uitgezocht voor darmkanker: speci昀椀eke muta琀椀es zijn betrokkenbij verschillende stappen  vogelgram.In groen zie je dat het ac琀椀va琀椀es zijn van oncogenen en in rood zie je dat het verlies vanbepaalde tumor suppressors zijn.APC = FAP (familiare adenomatous polyposis coli loss): belangrijk voor de fusie van hetmicroskelet en de microtubulus.